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14. jan. 2019

Artigo: Entenda como a Farmacogenética beneficia os tratamentos médicos

A Farmacogenética estuda de que forma a variabilidade genética entre os indivíduos influencia nas diferentes respostas aos fármacos. A variação no genoma humano é um dos fatores responsáveis por modular a resposta individual aos medicamentos.

Existem dois grandes grupos de genes que atuam nas diferentes as respostas produzidas frente às drogas: O primeiro é constituído pelos genes que influenciam as propriedades farmacocinéticas dos fármacos. Isto é, como o organismo modifica o fármaco. Tais genes codificam enzimas que metabolizam o fármaco e seus transportadores e, portanto, determinam em grande parte a toxicidade dos fármacos.

O segundo grupo consiste nos genes que influenciam as propriedades farmacodinâmicas dos medicamentos. Isto é, a forma como o medicamento modifica nosso organismo. Estes genes codificam enzimas, receptores, canais iônicos e suas rotas associadas, os quais são chamados de “alvos”, e que determinam em grande parte, a eficácia deste medicamento.

A eficácia e toxicidade são dois aspectos chave da resposta clínica aos fármacos. A eficácia refere-se aos benefícios ou resposta terapêutica máxima que um medicamento pode produzir, e é uma medida da eficácia clínica que é determinada em grande parte pelos genes alvo e pelos transportadores. A toxicidade refere-se ao grau em que um fármaco induz efeitos nocivos ou indesejáveis sobre a saúde do paciente, sendo expresso como a porcentagem de doentes com efeitos secundários adversos a uma determinada dose. Esta toxicidade é mediada em grande parte pelas enzimas metabolizadoras.

 

  • Perfil Genético FG – Basic

Os fármacos passam por cinco etapas após sua administração: absorção, distribuição, interação com os alvos, metabolismo e excreção. A etapa do metabolismo é crucial, já que é a responsável em grande parte pela toxicidade dos fármacos. O metabolismo de um fármaco consiste em diversas reações que o modificam e, no geral, o convertem em uma molécula mais solúvel que pode ser excretada com maior facilidade.

As principais enzimas responsáveis por este metabolismo pertencem à família do citocromo P450 (CYP450). Em humanos foram descritos ao menos 18 famílias e 44 subfamílias CYP450 metabolizadoras de xenobióticos, das quais somente as famílias CYP1, CYP2 e CYP3 parecem apresentar importância no metabolismo dos fármacos. Uma recente revisão de 200 medicamentos mais vendidos por prescrição revelou que cerca de 80% são metabolizados pelas famílias 1, 2 e 3 do CYP450 e que as maiores contribuições são das isoenzimas CYP3A4/5 (37%), CYP2C9 (17%), CYP2D6 (15%), CYP2C19 (10%) e CYP1A2 (9%).

Muitos dos genes que codificam estas enzimas apresentam polimorfismos genéticos que causam mudanças na expressão, seletividade ou atividade da enzima, e refletem na diversidade de respostas aos fármacos. Em consequência, a análise genética destes polimorfismos nas seis principais enzimas do sistema CYP450 é fundamental para conhecer o metabolismo dos fármacos empregados com mais frequência na atualidade.

O Perfil Genético FG – Basic estuda as principais enzimas metabolizadoras implicadas no metabolismo dos medicamentos mais comumente empregados em distintas áreas terapêuticas. Os tipos de fármacos analisados neste teste estão relacionados abaixo:

A análise proporciona informação relevante sobre os 200 fármacos mais utilizados em medicina, a partir do estudo de 22 polimorfismos genéticos, descritos na bibliografia científica, presentes nas seis enzimas principais do sistema citocromo P450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 e CYP1A2. A partir da análise genética, se classifica a atividade dessas enzimas em: metabolismo lento, intermediário, normal, rápido e ultrarrápido.

O Perfil FG – Basic proporciona um laudo detalhado no qual se inclui, além do tipo de metabolismo de cada enzima, que fármacos podem gerar efeitos tóxicos e reações adversas, assim como recomendações sobre as doses. A informação aportada na análise permite selecionar o fármaco mais adequado e orientar de forma individualizada a dose mais ajustada para cada paciente. Isto resultará em uma maior eficácia do tratamento e uma redução significativa das reações adversas.

 

  • Perfil Genético FG – CARDIO

As doenças cardiovasculares englobam um conjunto de patologias relacionadas com o coração e os vasos sanguíneos, que podem ocorrer tanto devido a fatores genéticos como fatores ambientais. Entre as doenças cardiovasculares e metabólicas relacionadas com as mesmas, cabe destacar: hiperlipidemias, hipertensão arterial, diabetes mellitus, alterações da coagulação e arritmias.

O tratamento farmacológico das doenças cardiovasculares se baseia na utilização de diversos medicamentos dirigidos tanto a aliviar as causas quanto os sintomas da doença. Alguns exemplos deste tipo de medicamento são os fármacos para controlar os níveis de colesterol, glicose ou pressão arterial, fármacos para evitar a coagulação ou prevenir a arritmias.

Apesar dos últimos avanços no tratamento farmacológico, nem todos os pacientes com doenças cardiovasculares respondem adequadamente a medição. Calcula-se que entre 40 e 60% dos pacientes com doenças cardiovasculares em tratamento falham em alcançar o efeito esperado com a medicação.

A análise genética dos polimorfismos implicados na distinta resposta ao tratamento farmacológico das doenças cardiovasculares é de grande importância em um grupo considerável de pacientes. O Perfil Genético FG – Cardio estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos implicados no efeito e toxicidade dos distintos tratamentos farmacológicos das doenças cardiovasculares. A análise proporciona informação relevante acerca dos 52 fármacos mais utilizados, a partir do estudo de 49 polimorfismos genéticos em 27 genes descritos na bibliografia científica. Os fármacos estudos estão listados a seguir:

 P: Pró-fármaco. Substância farmacológica administrada em forma inativa ou pouco ativa. No organismo o pró-fármaco é metabolizado até um metabólito ativo.

Dessa forma, o teste é indicado para pacientes com doenças cardiovasculares que desejem personalizar o tratamento baseado no seu perfil genético ou então para pacientes nos quais o tratamento farmacológico não apresente os resultados esperados.

  • Perfil genético FG- NEURO

Os transtornos neuropsiquiátricos na Europa constituem 40% das enfermidades crônicas perdendo apenas para as doenças cardiovasculares. Dentro destes tipos de transtornos, destacam-se 4 de elevada incidência na população e que possuem um grande impacto na qualidade de vida das pessoas que os possuem: ansiedade, depressão, psicose e epilepsia. Estes transtornos têm diferente origem etiopatogênica e sintomatologia, mas todos eles podem ser tratados por meio da terapia farmacológica.

No tratamento dos transtornos neuropsiquiátricos são utilizados uma grande variedade de medicamentos. Mas, apesar dos avanços no tratamento farmacológico destes transtornos, muitos pacientes têm resultados ineficazes devido a uma resposta inadequada (falta de efetividade) ou a presença de efeitos adversos.

Os diferentes Perfis de FG – Neuro permitem conhecer a efetividade, a toxicidade e a dose mais adequada para cada paciente em relação aos medicamentos utilizados de maneira habitual no tratamento da ansiedade, depressão, psicose e epilepsia.

O FG – Neuro é composto de 4 perfis genéticos independentes destinados para a avaliação farmacogenética dos medicamentos mais utilizados no tratamento da ansiedade, depressão, psicose e epilepsia. Em consequência, o especialista poderá prescrever o teste ou testes que considere convenientes(s) para cada paciente. Cada perfil genético estuda as principais variantes alélicas nos genes das enzimas metabolizadoras e alvos terapêuticos implicados na efetividade e toxicidade dos distintos fármacos utilizados no tratamento de cada um destes quatro transtornos e com base na bibliografia científica. Os quatro perfis farmacogenéticos FG – Neuro disponíveis estão listados abaixo:

Estes testes representam um avanço importante no tratamento personalizado destes tipos de transtornos, uma vez que proporcionam informação relevante sobre os medicamentos utilizados. Cada perfil farmacogenético está indicado para aqueles pacientes que vão seguir um tratamento com algum dos fármacos estudados e para um destes quatro transtornos, antes do início do tratamento ou em pacientes nos quais o tratamento em curso não apresente os resultados esperados.

  • Perfil genético FG – ONCO

Os avanços na caracterização molecular dos tumores, assim como o conhecimento das bases genéticas das distintas respostas aos fármacos antitumorais, representam uma mudança no conceito do tratamento contra o câncer. Os fármacos antitumorais bloqueiam o crescimento e a disseminação do câncer ao interferir com moléculas específicas implicadas no crescimento e avanço dos tumores. Apesar dos avanços no tratamento farmacológico, nem todos os pacientes respondem adequadamente a medição antitumoral (ausência de efeito ou presença de reações adversas graves). Esta resposta inadequada ao tratamento farmacológico do câncer pode ser devida em grande parte a causas genéticas, pois a variação no genoma humano é um dos fatores mais importantes responsáveis por modular a resposta individual aos medicamentos.

Dentro deste contexto, nosso laboratório oferece 7 perfis genéticos independentes direcionados para avaliação Farmacogenética dos fármacos mais utilizados no tratamento oncológico. Assim, o especialista poderá prescrever o fármaco ou fármacos que considere mais apropriados para cada paciente.

Cada perfil genético estuda as principais variantes alélicas nos genes das enzimas metabolizadoras e alvos terapêuticos implicados no efeito e toxicidade de cada um dos fármacos analisados, com base na bibliografia científica. Os diferentes perfis farmacogenéticos disponíveis e os genes estudados encontram-se descritos na tabela a seguir:

  • Perfis farmacogenéticos oferecidos pelo DB Molecular
Farmacogenética Genes analisados

Indicação

Onco Tiopurinas

TPMT

Para todos os pacientes que vão seguir um tratamento com tiopurinas (mercaptopurina, azatioprina e tioguanina), antes de iniciar o tratamento. O objetivo da análise é identificar aqueles pacientes com uma diminuição da atividade da enzima tiopurina S-metiltransferase (TPMT) e uma probabilidade aumentada de desenvolver efeitos secundários graves e toxicidade ao tratamento com tiopurinas.

 

Onco Cisplatina TPMT

Para todas aquelas crianças com tumores sólidos que vão seguir um tratamento com cisplatina, antes de iniciá-lo. O objetivo da análise é identificar aqueles pacientes com uma diminuição da atividade da enzima TPMT e uma probabilidade aumentada de desenvolver efeitos secundários graves ou de toxicidade ao tratamento com cisplatina.

 

Onco Irinotecan UGT1A1

Para todos os pacientes que vão seguir com tratamento com irinotecan, antes do início do tratamento. O objetivo do exame é identificar aqueles pacientes com uma probabilidade aumentada de desenvolver efeitos secundários graves e toxicidade ao tratamento com irinotecan. Isto permitirá ajustar a dose ou suspender o tratamento.

 

Onco 5-Fluoracil DPYD e TYMs

Para todos aqueles pacientes que vão seguir um tratamento com 5-FU ou capecitabina. O objetivo da análise é identificar aqueles pacientes com uma probabilidade aumentada de desenvolver efeitos secundários graves ao tratamento.

 

Onco Lapatinib

HLA

Para todos os pacientes que vão seguir com tratamento com fármacos inibidores da enzima tirosina quinase, antes de iniciar o tratamento. O objetivo do exame é identificar aqueles pacientes com um risco aumentado de desenvolver efeitos secundários graves, e especialmente hepatotoxicidade, ao tratamento com lapatinib.

 

Onco Metotrexato MTHFR

Para todos os pacientes que vão seguir tratamento com MTX antes de iniciar este tratamento. O objetivo da análise é identificar aqueles pacientes com uma diminuição da atividade da enzima MTHFR e uma probabilidade aumentada de desenvolver efeitos secundários graves e toxidade aumentada ao tratamento com MTX. O resultado permitirá ajustar a dose ou suspender o tratamento.

 

Onco Tamoxifeno CYP2D6, FII, FV

e MTHFR

Para os pacientes que vão seguir tratamento com tamoxifeno, antes de iniciá-lo. O objetivo da análise é identificar aqueles pacientes com uma probabilidade aumentada de menor eficácia do tratamento com tamoxifeno e de desenvolver efeitos secundários graves.

 

O laudo detalhado de resultados traz a informação completa do perfil genético analisado assim como a informação científica associada. Estes exames representam um avanço importante no tratamento personalizado do câncer, pois proporcionam informações relevantes acerca dos fármacos antitumorais mais utilizados. A análise do perfil farmacogenético permite descrever o tratamento mais adequado desde o princípio, com os menores efeitos secundários. Também possibilita otimizar a dose terapêutica, orientando de forma individualizada a dose mais adequada para cada paciente. Tudo isso resulta em uma maior eficácia do tratamento e um uma redução significativa das reações adversas.

Referência Bibliográfica:

Abbott R, Chang DD, Eyre HA, Bousman CA, Merrill DA, Lavretsky H. Pharmacogenetic Decision Support Tools: A New Paradigm for Late-Life Depression? Am J Geriatr Psychiatry. 2018 Feb;26(2):125-133.

Barbarino JM, Whirl-Carrillo M, Altman RB, Klein TE. PharmGKB: A worldwide resource for pharmacogenomic information. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2018. [Epub ahead of print].

Iltis-Searcy I, Shanmugasundaram M, Ramey-Hartung B, McIlvaine H, Higgins R. Response to the article by Bousman and colleagues: ‘Systematic evaluation of commercial pharmacogenetic testing in psychiatry’. Pharmacogenet Genomics. 2018 Apr;28(4):107-108.

Lefaivre A, Litinski V, Vandenhurk M. Pharmacogenetic Testing May Improve Drug Treatments and Shorten Disability Leaves. Benefits Q. 2017;33(1):43-49. PubMed PMID: 29465186.

 

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