Exames moleculares para síndrome do X Frágil

A síndrome do X Frágil, causa mais comum de deficiência intelectual hereditária, ocorre devido a uma amplificação da repetição dos trinucleotídeos CGG, e sua consequente metilação, localizados na região 5´não traduzida (5’UTR) do gene FMR1. O número de repetições CGG é polimórfico, encontrando-se entre 6 a 55 na maioria da população. Entretanto, quando ocorre a amplificação e o número dos trinucleotídeos CGG ultrapassa de 200 repetições (mutação completa), o indivíduo tem seu gene FMR1 totalmente silenciado. Portanto, não ocorrerá a transcrição e, consequentemente, nenhuma formação da proteína oriunda deste gene, a FMRP. A ausência desta resulta na manifestação da síndrome do X Frágil.

Quanto à função da FMRP, há evidências de que esteja envolvida no transporte de mRNA do núcleo para o citoplasma, onde modula a tradução de seus RNAs-alvo, interagindo com componentes da via de microRNA e da maquinaria de tradução, os polirribossomos. Um destes RNAs-alvo é o mRNA dendrítico; em neurônios glutamatérgicos, a FMRP atua como supressor ou ativador da tradução destes. Quando os alelos do gene FMR1 têm expansões com um número de trincas entre alelos normais e aqueles da mutação completa, são denominados de pré-mutações (55 a 200) e caracterizam por expandirem quando transmitidos à prole, especialmente via materna, permanecendo ainda na faixa de pré-mutação ou atingindo o número de trincas de uma mutação completa. Existe ainda uma zona intermediária, de alelos potencialmente instáveis, que podem expandir-se para mutação completa em algumas gerações. O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) considera que a repetição dos alelos dessa zona intermediária contém de 41 a 60 trincas.

Homens com a síndrome de X Frágil apresentam deficiência intelectual, geralmente moderada, e sinais físicos e comportamentais característicos, tais como: face alongada, orelhas grandes e em abano, mandíbula proeminente, macroorquidia, hiperatividade, déficit de atenção e sinais que se sobrepõem aos identificados no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Em mulheres, o fenótipo é variável e depende da porcentagem de células nas quais o cromossomo X defeituoso está inativo (mecanismo de inativação do cromossomo X). Homens portadores do alelo de pré-mutação podem apresentar ataxia cerebelar de início tardio e tremor de intenção. Este quadro se manifesta com menor frequência entre as mulheres portadoras de pré-mutação, sendo mais comuns que estas venham a apresentar menopausa precoce.

Recomenda-se a pesquisa para a mutação do X Frágil a todos os pacientes com deficiência intelectual sem etiologia estabelecida, meninos e meninas, o que se justifica pela sua prevalência e maior assertividade do aconselhamento genético de membros sob o risco de serem portadores da pré-mutação. Em termos de metodologia, preconiza-se a utilização das técnicas moleculares visto que o cariótipo deixou de ser recomendado há tempos. A interpretação do teste do X Frágil é complicada pela presença de diferentes sítios frágeis localizados em regiões muitos próximas no cromossomo X (FRAXA, FRAXD, FRAXE e FRAXF). O cariótipo não diferencia FRAXA e FRAXE. Adicionalmente, o teste citogenético para X Frágil apresenta pouca sensibilidade, baixa especificidade, alto risco relativo para diagnóstico falso negativo e não detecta alelos de pré-mutação. Portanto, desde 2005, os exames moleculares tornaram-se padrão ouro para diagnóstico apropriado e eficaz da síndrome do X Frágil.

Consulte o DB molecular a respeito dos testes moleculares para a síndrome do X Frágil, temos uma equipe de profissionais qualificados que poderá auxiliar você e seu médico.

Referências Bibliográficas:
FMR1-Related Disorders. Em GeneReviews. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/. Acessado em julho de 2019.
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